生物類似藥和化學(xué)仿制藥雖然都有著共同的目標(biāo)—治病救人，并且都屬于仿制藥類別，但是兩者顯著不同。相比于化學(xué)仿制藥，生物類似藥主要有“兩高”的特點(diǎn)：即技術(shù)門檻高、投資門檻高。一般認(rèn)為生物類似藥研發(fā)通常需要8-10年，比化學(xué)藥仿制藥3-5年要長很多。世界最大的仿制藥公司之一、著名跨國藥企諾華旗下的山德士認(rèn)為一種典型的化學(xué)仿制藥的仿制成本為2-3百萬美元，而對于生物類似藥而言，這一數(shù)字則高達(dá)0.75-2.5億美元，兩者相差約百倍。盡管上述研發(fā)所需的時間和金錢成本在不同的報道會有所不同，但是沒有爭議的是：生物類似藥比化學(xué)仿制藥所需時間更長，投資成本更高。上述的不同，是由于兩類藥的諸多不同造成的，本文就力圖探討兩者的不同之處。
表１ 原創(chuàng)化學(xué)藥與生物藥的差異
| 化學(xué)藥 | 生物藥 | |
|---|---|---|
| 產(chǎn)品本身的差異 | 化學(xué)合成 | 通過細(xì)胞或生物體生物合成 |
| 低分子量 | 高分子量 | |
| 理化性質(zhì)確定 | 理化性質(zhì)復(fù)雜 | |
| 穩(wěn)定 | 對熱敏感 | |
| 單一分子實(shí)體，高度化學(xué)純 | 非均一混合物，理化性質(zhì)易變，難以標(biāo)準(zhǔn)化 | |
| 可以不同方式給藥 | 通常注射給藥 | |
| 通過毛細(xì)血管快速進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng) | 更大的分子，主要通過淋巴系統(tǒng)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，易于發(fā)生蛋白水解 | |
| 可分布于任何器官／組織 | 通常只分布于血漿和／或胞外體液 | |
| 通常有特定的毒性 | 絕大多數(shù)為受體介導(dǎo)的毒性 | |
| 通常無抗原活性 | 通常有抗原活性 | |
| 生產(chǎn)過程的差異 | 通過化學(xué)分析方法可以完全表征 | 難以表征 |
| 易于純化 | 純化過程長且復(fù)雜 | |
| 污染通常易于避免，容易檢測并去除污染物 | 更易混有污染物，檢測更難，去除通常不太可能 | |
| 生產(chǎn)過程與環(huán)境的微小變化對產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響 | 產(chǎn)品質(zhì)量對于生產(chǎn)過程與環(huán)境的微小變化非常敏感 |
要想了解生物類似藥和化學(xué)仿制藥的差異，首先需要弄清楚原研生物藥和化學(xué)藥的差別，表１就系統(tǒng)總結(jié)了兩者的差別。表２則總結(jié)了生物類似藥和化學(xué)仿制藥的主要區(qū)別。
表２ 生物類似藥、化學(xué)仿制藥與原研生物藥之比較
| 過程 | 原研生物藥 | 生物類似藥 | 化學(xué)仿制藥 |
|---|---|---|---|
| 生產(chǎn)制造過程 | 通過細(xì)胞或生物體生物合成 | 通過細(xì)胞或生物體生物合成 | 化學(xué)合成 |
| 對生產(chǎn)過程的變化敏感：昂貴的特定生產(chǎn)設(shè)施 | 對生產(chǎn)過程的變化敏感：昂貴的特定生產(chǎn)設(shè)施 | 對生產(chǎn)過程的變化不大敏感 | |
| 很難重復(fù)性生產(chǎn) | 很難重復(fù)性生產(chǎn) | 易于重復(fù)性生產(chǎn) | |
| 臨床實(shí)驗(yàn)過程 | 包括I-III臨床實(shí)驗(yàn) | 包括I-III臨床實(shí)驗(yàn) | 通常只需I期臨床實(shí)驗(yàn) |
| 上市后仍需進(jìn)行藥品安全監(jiān)測（IV臨床) | 上市后仍需進(jìn)行藥品安全監(jiān)測（IV臨床) | 審批時間更短 | |
| 監(jiān)管過程 | 需要證明“可比性” | 需要證明“相似性” | 在歐美，注冊過程簡化 |
| 目前不要求自動替代 | 通常不允許自動替代 | 允許自動替代 |
小分子化學(xué)藥通常是化學(xué)合成的，而大分子生物藥則通常是生物合成的。兩者在源頭的不同就直接導(dǎo)致兩者在結(jié)構(gòu)、成分、生產(chǎn)方法和設(shè)備、知識產(chǎn)權(quán)、配方、保存方法、劑量、監(jiān)管方式以及銷售方式均有不同。和合成的小分子化學(xué)藥相比，生物藥在分子大小上要大一百至上千倍。比如抗體藥分子量高達(dá)15萬道爾頓，而化學(xué)藥通常不到1000道爾頓。有的報道將小分子化學(xué)藥的大小比作一輛自行車，而生物藥的個頭則相當(dāng)于一架飛機(jī)，其實(shí)兩者的區(qū)別不僅僅是分子大小的差別，更重要的是生物藥的分子結(jié)構(gòu)要遠(yuǎn)比化學(xué)藥復(fù)雜，比如蛋白類藥有一級結(jié)構(gòu)（氨基酸序列）和二級結(jié)構(gòu)（如α螺旋、b折疊等）以及更復(fù)雜的三級結(jié)構(gòu)。有些生物藥，蛋白分子間三級結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定結(jié)合還會形成四級結(jié)構(gòu)。更為復(fù)雜的是，在生物合成后這些生物藥的結(jié)構(gòu)通常會有翻譯后修飾（即PTM)，包括糖基化、磷酸化等，而這些修飾，不同批次的生物藥也會不盡相同。而這些變化對于生物藥的生物活性可能是很關(guān)鍵的。盡管生物藥和化學(xué)藥的不同點(diǎn)很多，但是筆者認(rèn)為最核心和最重要的區(qū)別有兩點(diǎn)：對于生物藥而言, 必需同時至少具備兩個條件： 生物體合成和大分子。有些小分子化學(xué)藥也可以采用生物合成方法；而現(xiàn)在的多肽合成技術(shù)可以化學(xué)合成高達(dá)超過100個氨基酸，分子量可以上萬道爾頓，但是即使是這么大的多肽（或者說是小蛋白）也算不上生物藥。
由于生物藥更大的分子量和復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，生物藥的表征面臨很大的挑戰(zhàn)。盡管隨著現(xiàn)代科技的進(jìn)步，分析表征生物藥的技術(shù)手段越來越先進(jìn)，但是由于上述的特點(diǎn)，即使全世界可能有的最先進(jìn)的儀器設(shè)備全用上，也不可能將生物藥的結(jié)構(gòu)等特性完全表征清楚。這些特點(diǎn)也注定生物類似藥不可能完全和原研藥一模一樣，即使是同一家公司生產(chǎn)的同一種生物藥，不同批次也會有差異，即使是同一批次，在儲存、流通的過程中，生物藥（尤其是蛋白類藥物）的結(jié)構(gòu)和活性也不可避免的會有所變化。對于生物類似藥生產(chǎn)商而言，由于知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)等多種原因，原研藥公司所采用的生產(chǎn)工藝甚至是所采用的細(xì)胞系都會不清楚，這就更導(dǎo)致生物類似藥與原研藥不會一樣。另外，對于生物藥而言，其生產(chǎn)及流通過程更加復(fù)雜，要求也更高，有許多步驟，細(xì)胞培養(yǎng)的條件(溫度和營養(yǎng))、產(chǎn)品的加工、純化、儲存和包裝等各個環(huán)節(jié)都會影響產(chǎn)品的生產(chǎn)，整個過程中的微小差別都可能會對最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生較大的影響。正由于上述種種原因，雖然化學(xué)仿制藥的英文是generic drug，但是生物類似藥并非是biogeneric，而是biosimilar，因?yàn)樯镱愃扑幹豢赡芘c原研藥“相似”（similar），絕無可能一樣。
然而對于傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥而言，一般都有非常確定而且穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，現(xiàn)有的分析方法（比如紅外、核磁共振、X-射線衍射、質(zhì)譜等）足以將其化學(xué)結(jié)構(gòu)完全搞清楚。所以，總的來說生物藥的生產(chǎn)對于其生產(chǎn)條件的要求遠(yuǎn)比化學(xué)藥苛刻，當(dāng)然生產(chǎn)成本也更高，而且生物藥的臨床前和臨床階段的研發(fā)成本也更高，因?yàn)楸O(jiān)管機(jī)構(gòu)（尤其是在歐美）要求生物類似藥生產(chǎn)商提供足夠的臨床數(shù)據(jù)充分證明生物類似藥和原研藥有一樣的臨床療效，這也導(dǎo)致生物類似藥在獲批上市前的仿制成本往往是化學(xué)藥的上百倍。也正是由于生物類似藥高昂的仿制成本和生產(chǎn)成本，一般生物類似藥和原研藥相比，只能降價10-30%，而化學(xué)仿制藥則可高達(dá)80%甚至更高的比例（這一點(diǎn)對于印度制造的化學(xué)仿制藥尤其如此），所以化學(xué)原研藥一旦專利過期，就會受到仿制藥的猛烈沖擊，銷售額會大幅度下降，而化學(xué)仿制藥也會很快搶占市場（這一點(diǎn)，此前的藥王立普妥Lipitor就是明證），而生物原研藥則在專利過期后，其銷量受仿制藥的影響較小。生物藥和化學(xué)藥的另外一個重要區(qū)別是它們的免疫原性，幾乎所有的治療性蛋白都會在人體內(nèi)產(chǎn)生抗體。它們會通過中和內(nèi)源性因子而降低活力甚至誘發(fā)嚴(yán)重的副作用。
生物類似藥和化學(xué)仿制藥另外一個區(qū)別還反映在上市后的監(jiān)管上，化學(xué)仿制藥由于和原研藥結(jié)構(gòu)相同，且結(jié)構(gòu)簡單，歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)允許藥劑師可以自主用化學(xué)仿制藥替換原研藥（即：自動替換政策, 或可替換， interchangeability），無需通知開處方的醫(yī)生。而對于生物類似藥，在歐盟，法規(guī)明確要求不允許自動替換。就目前美國FDA已經(jīng)正式發(fā)布的有關(guān)生物類似藥的指南來看，biosimilar又可以分為兩類： 1）和原研生物藥高度相似的普通biosimilar； 2) interchangeable biosimilar。
可以自動替換的生物類似藥比普通生物類似藥要求更為嚴(yán)格，迄今為止FDA才批準(zhǔn)了一個生物類似藥，且不允許自動替換，筆者預(yù)計至少在未來的3-5年很難有可自動替換的生物類似藥在美國獲批上市。
對于自動替換政策筆者認(rèn)為有必要多說幾句：interchangeable其實(shí)如果翻譯成自動替換就會造成歧義，其實(shí)interchangeable并不是自動化系統(tǒng)真的“自動”替換的，而是根據(jù)美國的法規(guī)，藥店或醫(yī)院的藥劑師可以根據(jù)自己的知識和經(jīng)驗(yàn)來判斷處方藥是否可以替換。以上述美國生物類似藥的獨(dú)苗（即2015年3月批準(zhǔn)的山德士的 Zarxio (filgrastim-sndz)）為例，如果一個美國醫(yī)生開的處方是安進(jìn)的Neupogen，藥劑師就不能自作主張用Zarxio來替換，因?yàn)閆arxio不是interchangeable biosimilar。而如果Zarxio是interchangeable biosimilar，藥劑師則可以不用知會開處方的醫(yī)生就可以用Zarxio來替換Neupogen。如上所屬，迄今為止FDA尚未批準(zhǔn)任何一種interchangeable biosimilar。由于生物藥的高度復(fù)雜性，生物類似藥能做到和原研藥高度類似已經(jīng)很不容易，如果要做到和原研藥一樣的可替換的生物類似藥難度不是一般的大，達(dá)到什么樣的標(biāo)準(zhǔn)才算interchangeable biosimilar，目前FDA尚未出臺明確的指南，相信出臺這樣的指南也不是一件容易的事。
因此，相較于化學(xué)藥，更加復(fù)雜并且通常也更加昂貴的生物藥進(jìn)入市場也面臨更大的挑戰(zhàn)，尤其是對于低收入水平的發(fā)展中國家而言。目前在中國，本土生物藥（絕大多數(shù)是所謂的第一波生物類似藥，如干擾素、生長因子等）在總的藥物市場所占比例較小，而在歐美，獲批的創(chuàng)新生物藥數(shù)量近幾年基本占獲批新藥總量的三成左右（在美國，如果算上FDA下屬CBER批的生物藥，這個比例更高一些），由于生物藥價格一般更高，生物藥的市場份額在全球不斷快速上升。就全球而言，目前生物類似藥還基本處于起步階段，生物類似藥目前所占市場份額可以說還微不足道，但是，業(yè)界普遍認(rèn)為，未來10-15年是生物類似藥的黃金發(fā)展期，據(jù)醫(yī)藥領(lǐng)域世界頂級咨詢公司IMS Health預(yù)測，至2020年，生物類似藥的年銷售額有望達(dá)到250億美元，約占生物藥市場份額的10%。因此，面對如此大的蛋糕，我國做為仿制藥大國，面對如此良機(jī)，我國藥企有條件的自然要上馬生物類似藥，沒有條件的想方設(shè)法也要上，所以現(xiàn)在我國在研生物類似藥數(shù)量（主要是臨床前階段）已經(jīng)超過美國，成為全球第一（據(jù)湯森路透數(shù)據(jù)），這么多生物類似藥如果只靠中國市場，顯然消化不了，以后進(jìn)軍歐美國際市場相信會是中國本土一些有實(shí)力藥企的必然選擇。但是，歐美尤其是全球藥品第一大市場美國對生物類似藥的監(jiān)管非常嚴(yán)格，所以中國藥企都知難而退，尤其對于難度最大含金量也最高的單克隆抗體的生物類似藥，迄今沒有一個來自中國的單抗生物類似藥在美國開始臨床試驗(yàn)，整個大中華地區(qū)也只有臺灣的喜康(JHL)拿下歐洲，率先在歐洲開始臨床試驗(yàn)自己的rituximab生物類似藥（即利妥昔單抗）JHL1101。
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