“MSAT是漢騰生物在藥品研發(fā)部門和生產(chǎn)部門之間的一個部門，既是研究開發(fā)與生產(chǎn)之間的連接橋梁，同時也在藥物開發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制及監(jiān)管與上市商業(yè)化過程中扮演重要角色?！?
第一次見到托馬斯(Thomas Schr?der)博士，是在專訪漢騰生物的創(chuàng)始人兼CEO沈瀟博士之后。去年2月14日，沈瀟創(chuàng)立的漢騰生物完成了對德國生物藥開發(fā)技術(shù)公司FyoniBio GmbH的收購，這是國內(nèi)CDMO領(lǐng)域為數(shù)不多的境外收購案，顯示著漢騰生物的國際化進(jìn)程正在加速。同時，漢騰生物集聚了來自龍沙、三星生物、諾華等知名藥企的國際化人才，特別是一些具有歐洲背景的科學(xué)家。
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此次專訪過后，沈瀟希望我與他們來自德國的專家托馬斯聊一聊，恰好，托馬斯所負(fù)責(zé)的部門對公司來說具有非常特殊的價值。所以，接下來我們就一起來了解一下托馬斯和他所負(fù)責(zé)的這一部門。
在漢騰生物，托馬斯主要負(fù)責(zé)MSAT部門，同時參與原料藥和制劑生產(chǎn)工作。MSAT是由生產(chǎn)制造(Manufacture)、科學(xué)(Science)與(And)技術(shù)（Technology）的首字母組成的簡稱，它是一個銜接研發(fā)和生產(chǎn)之間的部門。那么，MSAT對漢騰生物有多重要？托馬斯的加盟又為漢騰生物創(chuàng)造了哪些價值？
托馬斯在跨國生物制藥企業(yè)擁有十?dāng)?shù)年的工作經(jīng)驗，主要工作是把藥物開發(fā)工藝轉(zhuǎn)化為商業(yè)化生產(chǎn)，讓新藥研發(fā)與生產(chǎn)緊密結(jié)合，把科學(xué)家的科研成果轉(zhuǎn)化成上市產(chǎn)品，同時協(xié)助不同生產(chǎn)場地之間的轉(zhuǎn)產(chǎn)，保證全球的商業(yè)化供應(yīng)。他擅長將每個人的能力整合起來，作出最合適的科學(xué)決策。在漢騰生物，同事們都將他視為藥品研發(fā)和生產(chǎn)之間的“彩虹橋”。
傳統(tǒng)制藥企業(yè)為了滿足蛋白產(chǎn)量需求，往往會花費數(shù)億元建造上萬升的大型生物反應(yīng)器，運行成本非常巨大。而在漢騰生物，研發(fā)人員協(xié)同托馬斯所在的MSAT部門不斷進(jìn)行技術(shù)和工藝優(yōu)化，目前已經(jīng)能夠使用十分之一規(guī)模大小的生物反應(yīng)器獲得同樣的蛋白產(chǎn)量，大大節(jié)約了制藥成本，同時也更有助于進(jìn)行計劃和安排。
對此托馬斯表示：“在漢騰生物，我能充分發(fā)揮我的學(xué)識和經(jīng)驗，不僅可以獨當(dāng)一面，還能帶領(lǐng)更多人攀登技術(shù)之巔。對我和漢騰生物而言，都是全新的機遇，是雙向賦能。盡管我的妻子和孩子還在德國，但在這里，我又加入了一個新的大家庭?！?
一、從科研院校到制藥工業(yè)
2001年，托馬斯在德國萊茵蘭-普法爾茨州首府（也是該州最大城市）美因茨（Mainz）ORGenTec 實習(xí)。從2002至2004年，他進(jìn)入著名的馬丁路德大學(xué)生物化學(xué)與生物技術(shù)研究所擔(dān)任研究助理，2005年在比利時根特大學(xué)分子生物學(xué)研究系任研究助理。此后他再次回到馬丁路德大學(xué)攻讀博士后，向著心中那座科學(xué)高峰攀登。
起初，托馬斯的專業(yè)角度更加偏向于生物化學(xué)的制造工程，但隨著與禮來公司的一個實習(xí)合作項目的開展，他發(fā)現(xiàn)分子生物對他來說更有吸引力。“生物工程更注重技術(shù)，如制造產(chǎn)品需要哪些設(shè)備，而生物技術(shù)更注重分子的創(chuàng)新性，如分子需要怎樣的實驗室環(huán)境。我認(rèn)為后者更有趣也更有意義，因為設(shè)計一個新分子更體現(xiàn)出原始創(chuàng)新。”
在他看來，與其在實驗室埋頭研究、產(chǎn)出被束之高閣的論文，不如進(jìn)行將新分子真正運用到臨床中的實驗，服務(wù)于患者。托馬斯意識到，如果想要更好地進(jìn)行蛋白質(zhì)設(shè)計，需要與制藥領(lǐng)域保持更多聯(lián)系。除了閱讀書籍和學(xué)習(xí)理論，更要具有實戰(zhàn)經(jīng)驗。正巧他的大學(xué)教授是德國生物技術(shù)領(lǐng)域里很有威望的前輩，與工業(yè)界有密切的聯(lián)系，因此他將目光轉(zhuǎn)向了工業(yè)界。
2011年，托馬斯加入諾華收購的山德士位于奧地利的公司，在這里，工業(yè)界所具有的團隊間相互合作的巨大能量牢牢地吸引了他。正好該公司所研究的藥物屬于當(dāng)時非常前沿的生物類似藥領(lǐng)域，因此他的才干在這里得到了充分發(fā)揮。
時間來到2018年，中國生物醫(yī)藥的發(fā)展也隨著全球生物醫(yī)藥的潮流進(jìn)入了快車道，涌現(xiàn)了許多生物技術(shù)公司和CDMO。托馬斯看到了其中的機遇。2021年4月，漢騰生物位于佛山順德樂從的昆侖產(chǎn)業(yè)基地全面啟動潔凈裝修施工和設(shè)備安裝，同年開始調(diào)試和驗證。此時漢騰生物急需有研發(fā)和生產(chǎn)資深經(jīng)驗的國際化人才。因此漢騰生物向托馬斯伸出了橄欖枝。
二、MSAT：研發(fā)和生產(chǎn)的“接口”
與科學(xué)家發(fā)明創(chuàng)新產(chǎn)品不同，在制造業(yè)中，生產(chǎn)人員需要簡單、穩(wěn)定、具體的方法和工藝。前端開發(fā)的工作人員雖然了解實驗室的工藝生產(chǎn)，了解試驗用藥的生產(chǎn)規(guī)模，但他們不知道后續(xù)商業(yè)化的生產(chǎn)規(guī)模該有多大、生產(chǎn)成本如何。因此，需要有專業(yè)團隊對此進(jìn)行設(shè)計與銜接。托馬斯在漢騰生物負(fù)責(zé)的MSAT正是這樣的一個部門，他們的工作目的是將前端工藝開發(fā)過程中的Know how落實到工業(yè)化生產(chǎn)制造中，并保證產(chǎn)品生產(chǎn)過程中實現(xiàn)穩(wěn)定、均一的質(zhì)量控制。
憑借著豐富的經(jīng)驗和敏捷的頭腦，即使在非常嚴(yán)苛的時間線要求下，托馬斯也能迅速發(fā)現(xiàn)研發(fā)和生產(chǎn)之間存在的差異，并提出解決方案。由于MSAT處于各職能部門之間的“接口”位置，他還必須促進(jìn)各部門之間的合作，快速銜接研發(fā)部門和生產(chǎn)制造部門?？梢哉f，MSAT既需要填補研究開發(fā)和生產(chǎn)制造之間由于流程缺失和缺乏理解造成的不順暢，也需要在藥物開發(fā)、生產(chǎn)制造、質(zhì)量控制及監(jiān)管與上市商業(yè)化過程中扮演重要角色。
“從長遠(yuǎn)來看，MSAT將轉(zhuǎn)變?yōu)榧夹g(shù)運營中的流程知識中心。我希望未來在研發(fā)和生產(chǎn)之間能達(dá)到無縫對接和快速轉(zhuǎn)化。”托馬斯笑著說。
然而，就職于快速發(fā)展階段的漢騰生物，核心成員們經(jīng)常需要擔(dān)當(dāng)多種角色，而不是只專注于一項職責(zé)，這意味著更大的挑戰(zhàn)。漢騰生物目前已經(jīng)建立了6家實驗室和生產(chǎn)場地，而托馬斯作為MSAT的領(lǐng)頭人，需要在本職工作之外，協(xié)助確保不同工廠生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性，以及不同生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品質(zhì)量。雖然挑戰(zhàn)難度大，但他卻樂在其中。
對他來說，最大的難題是，如何保證在6家實驗室和生產(chǎn)場地的每一批次的產(chǎn)品質(zhì)量均保持穩(wěn)定？托馬斯認(rèn)為，對生物制劑而言，并非所有產(chǎn)品的質(zhì)量屬性都能夠被檢測識別，但大部分產(chǎn)品的質(zhì)量可以通過設(shè)計生產(chǎn)工藝來進(jìn)行控制。這意味著，研發(fā)生產(chǎn)人員可以通過控制生產(chǎn)工藝來控制產(chǎn)品質(zhì)量。當(dāng)然，這需要對相關(guān)生產(chǎn)工藝參數(shù)有深入了解?；凇百|(zhì)量源于設(shè)計”的理念，通過工藝表征能夠在不影響產(chǎn)品安全性和有效性的前提下，識別出可優(yōu)化調(diào)整的工藝參數(shù)。
三、漢騰生物的機遇與挑戰(zhàn)
2015年國家藥監(jiān)局（NMPA）藥監(jiān)改革和MAH制度推行之后，市場上涌現(xiàn)出一批CDMO企業(yè)。據(jù)蒲公英論壇統(tǒng)計，中國CDMO增長率達(dá)24%~32%。CDMO正日益成為生物技術(shù)公司開發(fā)與生產(chǎn)的可行替代方案，甚至在未來將是必需方案。
此外，漢騰生物在適應(yīng)新的供應(yīng)商、新材料和新技術(shù)方面，展現(xiàn)出極強的效率。當(dāng)歐洲公司還在計劃的時候，漢騰團隊已開始執(zhí)行和完善了。
雖然，國內(nèi)CDMO很多都建立了很大平臺，不過，托馬斯認(rèn)為，漢騰的優(yōu)勢在于技術(shù)更先進(jìn)、平臺更靈活?；跐h騰生物的自主知識產(chǎn)權(quán)平臺技術(shù)，高產(chǎn)商用CHO細(xì)胞株（可突破20g/L）（CHOzen®）、GEX®獨家創(chuàng)新人源細(xì)胞系平臺、高產(chǎn)穩(wěn)定表達(dá)載體（Canvector®）、高產(chǎn)量IgM平臺（IgMax??）、工藝開發(fā)平臺（表達(dá)量提升60%以上）（CBoost® ）、高產(chǎn)培養(yǎng)基（CHO-Rise®），能實現(xiàn)項目從研發(fā)至生產(chǎn)的快速轉(zhuǎn)化，漢騰生物在項目速度上更是創(chuàng)造了從DNA到三批GMP生產(chǎn)完成只用了7個月的新記錄。
在疫情期間，通過提前介入項目前期研發(fā)過程，和對生產(chǎn)的提前規(guī)劃，漢騰生物成功實現(xiàn)僅經(jīng)過一次3L反應(yīng)器工藝確認(rèn)，就直接進(jìn)入500L反應(yīng)器的工藝放大，同時蛋白表達(dá)量及質(zhì)量還均符合標(biāo)準(zhǔn)，跟傳統(tǒng)時間線相比縮短了約2個月，幫客戶節(jié)約了寶貴時間。
四、助力中國生物智造出海
當(dāng)下有很多中國生物技術(shù)公司正計劃走向海外，擺在這些公司面前的一大問題是：如何滿足FDA、EMA和ICH Q系列指南？如何才能符合QbD要求及法規(guī)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？談及這個問題，托馬斯給出的建議是，中國企業(yè)在美國申報IND和NDA時，必須有清晰的臨床開發(fā)計劃，明確產(chǎn)品的開發(fā)目的、開發(fā)過程、具備大規(guī)模生產(chǎn)條件，且確保產(chǎn)品無污染、無雜質(zhì)；特別是對創(chuàng)新藥，申請人要確保所有數(shù)據(jù)必須真實。
他認(rèn)為，將一個藥物推向市場是一場馬拉松長跑，繞過質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）概念向IND沖刺會適得其反。同時，期望在早期開發(fā)后就有充分理解和驗證的設(shè)計，是不現(xiàn)實的。既要質(zhì)量源于設(shè)計，但又不能在早期試驗就要求藥廠馬上固化了生產(chǎn)工藝，這是不斷動態(tài)調(diào)整的過程。
對于出海歐洲，很多中國公司并沒有與EMA建立聯(lián)系，對于想開拓歐洲市場的藥企，漢騰生物團隊能幫助它們制定到歐洲的出海戰(zhàn)略，開發(fā)和生產(chǎn)符合歐洲EMA要求的產(chǎn)品，幫助這些藥企通過歐盟認(rèn)證。在某些方面，如CMC，歐洲的監(jiān)管要求和標(biāo)準(zhǔn)更高，需要保證一致性和穩(wěn)定性，這對中國企業(yè)提出了更大難度的挑戰(zhàn)。
為了滿足國內(nèi)Biotech公司的出海需求，漢騰生物不斷提升自身的技術(shù)服務(wù)能力，積累了大量行業(yè)知識、專利技術(shù)儲備以及項目技術(shù)經(jīng)驗，在細(xì)胞培養(yǎng)基、瞬時蛋白表達(dá)、穩(wěn)定細(xì)胞株構(gòu)建、工藝優(yōu)化及放大技術(shù)等方面逐步建立了眾多得到歐洲認(rèn)證的自主技術(shù)平臺，對生物藥和生物制品的獨立開發(fā)、合規(guī)制造和商業(yè)化出海奠定基礎(chǔ)。
更重要的是，對客戶來說，他們需要的是清晰了解臨床需求，以制定計劃，而不是激進(jìn)的冒險和投資。漢騰在其中扮演的是顧問和服務(wù)的角色，和客戶一起樹立長遠(yuǎn)的目標(biāo)，而不是快速給投資人講一個故事，然后直接走到IPO這一步。托馬斯相信，越來越多中國生物技術(shù)公司會欣賞漢騰生物這種追求質(zhì)量和長期服務(wù)的國際化CDMO。
盡管挑戰(zhàn)重重，托馬斯依然堅信漢騰生物能完成這項使命。2023年2月1日，漢騰生物全球研制中心正式落戶上海外高橋新發(fā)展園區(qū)，這意味著漢騰生物在國內(nèi)的版圖從大灣區(qū)擴充至長三角一帶。這與沈瀟極具前瞻性的戰(zhàn)略部署不無關(guān)系。